【行业观察】创新药的CGT新时代即将来临，基因递送系统成为待突破核心瓶颈
2023-05-04
核心观点
目前全球已获批CGT产品仅30余款，集中在罕见病及肿瘤领域，由于已上市CGT产品效果明显优于传统疗法（对比单抗、放化疗等），CGT疗法被视为精准治疗的第三次产业革命，成长确定性极高。全球进入临床阶段的CGT管线已有数千个，行业即将进入井喷期，黄金大赛道有望产生多家独角兽企业；而基因递送系统成为CGT新时代开启破局的关键点。 CGT已成为新一代突破性的精准治疗手段，有望开启第三次生物医药革命 人类用药的精准度与制备难度随着基础科学研究的发展而不断提升：从成分复杂、靶向不明确的传统药物，发展至成分清晰、机制明确的小分子及抗体药物，并逐步革新至靶向精准、以遗传信息及细胞作为工具的细胞基因治疗药物。把小分子药物、抗体药物称为精准治疗的前两次革命，细胞及基因治疗（CGT）将引领精准治疗的第三次产业革命。 CGT能够克服传统小分子和大分子抗体药物在蛋白质水平进行调控的局限性，可在分子层面通过基因表达、沉默或者体外改造的手段来实现现有疗法升级（如CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病）或“无药可医”疾病的治疗，从原理上来说CGT属于新一代疗法。 细胞及基因治疗（CGT）行业呈现在曲折中持续进步、逐渐走向成熟的发展趋势。在上世纪70年代CGT的概念被首次正式提出之后，科研人员对CGT的研究热情日益高涨，经过数十年基础研究和药物发现的积淀，在2010年之后，全球有多种类型的CGT药物陆续获批上市，标志着CGT行业正在从早期的平稳发展期逐渐进入高速发展期。 CGT治疗临床优势：一次治愈，治疗效果惊艳 ü 2019年5月，诺华旗下Zolgensma获美国FDA批准上市，用于治疗SMN脊髓性肌萎缩症（患此病者一般活不过2岁），临床结果显示，经Zolgensma治疗后，随访24月，患者总生存率为100%，80%（16/20）达到了能够说话、正常吞咽和维持气道保护的复合终点。 ü 2021年6月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准复星凯特申报的阿基仑赛注射液上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。临床结果显示，在接受阿基仑赛注射液治疗的患者中，5年总生存率为42.6%，在4年和5年分析之间，92%的患者无需后续治疗仍可生存，且没有观察到新的安全性事件，包括与阿基仑赛相关的严重不良事件或继发性恶性肿瘤。 ✔ 2022年08月，美国bluebird bio公司开发的基因疗法Zynteglo获得美国FDA批准上市，用于治疗需终身依赖输血的β地中海贫血患者，临床结果显示，在接受Zynteglo治疗的41名患者中，89%达到输血独立性。 ✔ 2022年11月，CSL Behring旗下B型血友病基因疗法Hemgenix获得美国FDA批准，根据临床实验数据，受试者在接受治疗后，年平均出血率下降54%。且接受一次注射后，94%的受试者得以免除耗时耗钱的终生凝血因子注射。 ✔ 根据2020年10月发表于《Blood Adv》的研究结果显示，针对DLBCL患者，CAR-T疗法（目前唯一上市的一种免疫细胞疗法）与其他疗法相比（DHAP方案等），疗效有明显优势：完全缓解率（CR）：52% vs 22%（P < 0.001）；【总缓解率（ORR）更高：72% vs 32%】；中位无进展生存期（PFS）：5.2月 vs 2.3月（P = 0.01）；中位总生存期（OS）：19.3月 vs 6.5月（P = 0.006）。 高昂的治疗费用是目前制约CGT行业的核心因素之一 2022年11月，FDA宣布澳大利亚制药公司CSL Behring的治疗B型血友病的一次性基因疗法Hemgenix获批，该疗法定价为350万美元，刷新了世界上最昂贵治疗方法的记录。在不到半年的时间里，“全球最贵药物”已三易其主。2022年8月，美国蓝鸟生物研发的基因疗法产品Zynteglo（治疗β－地中海贫血患者），定价280万美元，打破了诺华的Zolgensma价格记录成为最贵药物；2022年后9月，其推出的第二款用于减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）男孩神经功能障碍的进展的基因治疗药物Skysona，定价300万美元，又一次打破价格记录。以上几款药物均为基因治疗产品，血液系统疾病则是最早受益于基因治疗的疾病领域之一。 目前FDA已批准的在售CGT产品共有20余款，包括CAR-T疗法、干细胞疗法、溶瘤病毒疗法和基因疗法等，不计干细胞疗法则CGT药物有8款，其中5款CAR-T，2款病毒载体疗法，1款溶瘤病毒疗法。我国批准上市的CGT药物共4款：上海三维的重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）、深圳赛百诺的重组人p53基因腺病毒颗粒（今又生）、复星凯特的CD19 CAR-T产品（基利仑赛注射液）和药明巨诺的CD19 CAR-T产品（瑞基奥仑赛注射液）。其中，美国CGT治疗费用约40万美金/剂，中国CAR-T产品售价约120万元/剂。CGT疗法若不能实现大面积保险覆盖，只有少数家庭能够负担如此高昂的费用。 研发费用、生产成本高企导致CGT产品定价难以实现平民化 依赖进口设备和耗材导致CGT药物生产成本较高，CGT药物的生产具有典型的重资产特征，由于CGT药物的生产流程复杂繁琐，涉及的质控环节要求很高，行业监管也十分严格，因此生产过程中需要用到大量先进设备和高质量试剂、耗材。这些设备和耗材大多数都需要从国外高价进口，国产化率不足10%，大大增加了生产成本。以 CAR-T 产品为例，目前海外上市产品的销售价格介于 37-42 万美元/剂，而生产成本可高达 10 万美元/剂。 实现基因载体的高效大规模生产是解决CGT成本的有效方式 开发CGT药物的主要瓶颈之一为基因载体工艺及其大规模GMP生产。因为其难度极高、工艺复杂、产能短缺和制备周期较长，限制了整个行业的发展。更大规模地生产基因载体，不仅能降低CGT成本，也能加快药物放量，是创新药企业和CDMO企业目前重点关注的方向。 基因载体是外源目的基因导入宿主细胞的关键，直接影响治疗效果，因此基因载体决定了递送效率、靶向性、临床给药方式等基因治疗药物的关键属性，并最终影响药物的药效、安全性和商业化成本。目前，基因载体主要包括病毒载体和非病毒载体两类。 病毒载体和非病毒载体各有优劣（目前89%以上在研CGT项目釆用病毒载体），可用于不同目的基因的递送： ✔ 病毒载体具备已被产业验证的优势，如转导效率高、靶向特异性等，但同时也存在插入性致瘤风险（RV和LV）、免疫原性高（Ad）等安全性问题，以及规模化放大生产的瓶颈仍有待突破。病毒载体在产品端的应用主要包括疫苗、基因治疗和细胞治疗。 ✔ 非病毒载体免疫原性低、安全性高， 可搭载外源目的基因容量大，且操作简单、成本低，但存在转染效果差、递送效率低、靶向性差等问题。 基因载体未来发展趋势 病毒载体： 1、稳转方式使转染部分成本减少15%—30%，且稳转细胞系可以达到更高的细胞密度和病毒载体滴度，该工艺最终会实现更高的生产效率并具备可扩展性，是未来的主流趋势； 2、目前大约70%的开发产品都使用贴壁细胞，但悬浮培养能有效减少上下游处理的过程中的成本，利用悬浮反应器的单位成本明显较低。未来的工业化生产大趋势是驯化和培养贴壁细胞适应悬浮培养，从而获得大批量稳定细胞产物。 非病毒载体： 1、增加载体系统靶向性； 2、延长目的基因作用时间（利用启动子等控制元件）； 3、提高转染效率。 病毒载体由于生产过程繁琐，以现有技术水平实现质粒、立体病毒衣壳真正意义的大规模低成本稳定量产，仍需要一定的时间进行技术更新迭代，预计该路线的生产费用将呈缓慢降低趋势。 非病毒载体由于小分子结构简单，由于纳米技术突破，能够实现微粒定制化设计（定量、定型等），成本极低，且生产时间短，若能够较好地解决靶向性问题，有望成为颠覆性技术，极大降低CGT治疗费用。 本文观点来源： 时代伯乐 刘夏樾
